La chiesa di san Domenico ci riporta ad un ambiente spiccatamente domenicano. La presenza dei frati Domenicani a Monopoli risale al 1270 quando fondarono, fuori le mura nell’area di Cala Fontanelle, la Chiesa di Santa Maria Nova. Qui operò fra Reginaldo, di cultura ferrarese, importante per la sua opera di miniaturista: una delle sue opere è custodita nel Museo Diocesano. Tra il 1528 e il 1529 la chiesa fu distrutta perché poteva rappresentare un rifugio sicuro per i militari spagnoli, durante l’assedio del marchese del Vasto. Nella prima metà del ‘500 ebbero inizio i lavori di ricostruzione della chiesa all’interno delle mura. La bellissima chiesa rinascimentale che oggi si può ammirare è stata completata, probabilmente, intorno al 1580. Anche l’annesso convento, sede attuale della caserma dei carabinieri di Monopoli, è di quegli stessi anni.
La facciata si caratterizza per il bel rosone e per le statue raffiguranti il Cristo.
L’interno della chiesa è scandito in tre navate che culminano con un’abside goticheggiante e una cupola rinascimentale, mentre nella zona del catino si osservano delle rosette lacunari.
Il primo altare in tufo a destra è forse opera di Pasquale Simone, mentre la tela della Madonna del Rosario, raffigurante la consegna del Rosario a S. Domenico, è probabilmente di Paolo De Matteis, e la dedicazione della cappella è proprio alla Madonna del Rosario; le mensolette ai lati dell’altare dovrebbero essere attribuibili a Mauro Manieri e il pavimento è in maiolica napoletana; inoltre la stessa cappella nel 1562 fu adibita a sepolcreto dei militari spagnoli stanziati al castello. Sull’altare maggiore si può osservare il Crocifisso, che è opera di Michele De Palma del 1970. Tutti gli altari a sinistra sono di tufo scolpito e decorato con stucchi dalle maestranze leccesi. Nel 1853 chiudono quasi tutti i conventi della Puglia. Nel 1861 si fecero allontanare i frati da Monopoli. Dal 1881 ad oggi la chiesa è ben curata dai confratelli di S. Cataldo. Vi sono custodite le statue dei SS. Medici Cosma e Damiano.
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